Gadiem pozicionēts kā līdzeklis, kas palīdz izturēt lielas slodzes, Latvijas eksportspējīgākais medikaments – mildronāts jeb meldonijs – tagad piedzīvo identitātes krīzi. Veltīgi izrādījušies ražotāja centieni panākt tā izslēgšanu no dopinga vielu saraksta. Savukārt farmakoloģiskie pētījumi, kas pirmo reizi sistemātiski apkopoti starptautiskā zinātniskā publikācijā, apliecina – mildronāts ieteicams pret infarkta vai insulta risku. Kā sirds slimnieku zāles varēja kļūt par dopingu?
Uzņēmuma Grindeks mājaslapā bezrecepšu zāļu sadaļā mildronātam atvēlētais šķirklis jau vairākas nedēļas stāv tukšs. Agrāk bagātīgi pieejamo informāciju par savu populārāko produktu uzņēmums ir izņēmis, paklausot iebildumiem, ka Pasaules Antidopinga aģentūras (WADA) aizliegtā preparāta popularizēšanu var uzskatīt par neatļautu reklāmu. Pārtraukt tā reklamēšanu pieprasījusi Starptautiskā Inovatīvo farmaceitisko firmu asociācija un vietējās patentbrīvo medikamentu asociācijas Zāļu reklamēšanas ētikas komisija. Recepšu zāļu sadaļā mildronāta kārbiņu attēli gan joprojām atrodami, taču pieteikumā tagad lasāms: «Brīdinājums: meldonijs ir iekļauts sportā aizliegto vielu sarakstā.»
Lai gan Grindeks un zāļu līdzautors Ivars Kalviņš pēc aģentūras aizlieguma pērn kareivīgi centās to atspēkot un uzņēmuma mājaslapā joprojām var atrast oficiālu paziņojumu, ka «mildronāts nav dopings», izmainītās reklāmas tomēr liecina – ražotājs samierinājies ar realitāti. Zālēm, kas līdz šim bijušas veiksmīga Latvijas eksportprece un viens no populārākajiem medikamentiem NVS teritorijā ar simtos miljonu mērāmu apgrozījumu, tagad jāmeklē jauna identitāte.
Taču kā viela, par kuras ietekmi uz sportiskajiem rezultātiem joprojām nav nekādu zinātnisku pierādījumu, varēja iekļūt dopinga vielu sarakstā? Atbilde slēpjas vēl PSRS laikos veiktos pētījumos un jaunajā tūkstošgadē izvēlētā zāļu mārketinga stratēģijā.
Pētījums padara slavenu
Pirms gada, kad pasaulslaveno tenisisti Mariju Šarapovu pieķēra lietojam aizliegto mildronātu, daudzi mediji, arī respektablais ASV telekanāls CNN un britu izdevums Guardian, apgalvoja – par šī medikamenta iedarbību trūkst zinātnisku pētījumu. Taču tā nav taisnība. Labākais pierādījums tam ir Organiskās sintēzes institūta pētnieces Maijas Dambrovas vadībā tapušais raksts starptautiskajā zinātniskajā žurnālā Pharmacological Research, kas publicēts pērn janvārī un jau aprīlī kļuvis par trešo visbiežāk lejupielādēto rakstu šajā publikāciju krātuvē.
Rakstā pētnieki apkopojuši visus svarīgākos līdz šim noskaidrotos faktus par mildronāta farmakoloģisko iedarbību. Par šiem fundamentālajiem pētījumiem Dambrova kopā ar pieciem kolēģiem šā gada sākumā saņēma Latvijas Zinātņu akadēmijas balvu. Savukārt pēc ārkārtīgi populārās starptautiskās publikācijas viņas profila skatījumi zinātnieku sociālajā vietnē Research Gate pieauga desmitkārt. Zinātniece lieliski apzinās – lielās intereses pamatā bija Šarapovas dopinga skandāls. Taču Dambrovas darbs pie mildronāta pētīšanas ildzis jau daudzus gadus, un pasaules ievērību guvušais raksts ir tikai tā kopsavilkums.
Dambrova tagad vada farmaceitiskās farmakoloģijas laboratoriju Latvijas Organiskās sintēzes institūtā, bet viņas interese par mildronātu aizsākās 1998. gadā – tolaik doktorantūrā studējusi Upsalas Universitātē un kolēģi lūguši sagatavot prezentāciju par farmāciju Baltijas valstīs.
Žigli nolēmusi sagatavot lekciju par Latvijas eksportspējīgāko farmācijas produktu mildronātu, viņa atklāja, ka nav zinātnisko pētījumu par tā darbības mehānismiem. «Līdz tam sistemātiski šī zāļu viela nebija pētīta,» tagad intervijā atceras Dambrova.
Nav tā, ka vispār nebūtu nekādu pētījumu. 80. gados bija daži padomju Latvijā un Krievijā veikti pētījumi, kas kalpoja kā pamatojums mildronāta reģistrēšanai zāļu sarakstā 1984. gadā. Jaunā gadu tūkstoša sākumā arī japāņi pētījuši šo vielu. Bet neviens no pētījumiem nebija tāda līmeņa, lai ar to rēķinātos Rietumu pasaules biomedicīnas zinātnieki, atzīst Dambrova. Tāpēc, atgriezusies Rīgā, viņa Organiskās sintēzes institūtā ķērās pie mildronāta.
Sākotnēji pētījumus finansēja farmacijas uzņēmums Grindeks, vēlāk, pēc Latvijas iestāšanās Eiropas Savienībā, piesaistīta struktūrfondu nauda. Šo gadu laikā Dambrova vadījusi jauno zinātnieku Marinas Makreckas-Kūkas, Reiņa Vilšķērsta, Elīnas Makarovas, Jāņa Kūkas, Edgara Liepiņa doktora disertācijas, kurās pētīta mildronāta ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu, mēģinot izprast, vai ar tā palīdzību var ārstēt vai novērst diabētu, insultu, aterosklerozi un aritmiju. Pētījumi publicēti starptautiski nozīmīgos žurnālos Biochemical un Pharmacological Research. Beidzot 2014. gadā Dambrova ar kolēģiem nonāca pie pārliecības, ka viss ir izpētīts – apkopojot secinājumus, tapa jau minētais slavu iemantojušais raksts*.
Pirmajos pētījumos Latvijas zinātniekus atbalstījis un konsultējis Boriss Simhovičs, kuru Dambrova nosauc par mildronāta bioķīmijas tēvu. Pašlaik Simhovičs ir pensionējies un dzīvo Losandželosā. Tieši viņš 1988. gadā starptautiskā žurnālā Biochemical Pharmacology publicēja rakstu, kurā izklāstīja mildronāta ietekmi uz sirds veselību. «Tas bija pirmais raksts, kas cienījamā žurnālā starptautiskai publikai saprotamā valodā aprakstīja mildronāta efektu,» paskaidro Dambrova. Simhovičs pierādīja, ka jaunā viela regulē karnitīna līmeni. Tā ir aminoskābe, kas veicina vielmaiņu organismā. Balstoties uz šo darbu un turpinot to, Dambrova ar kolēģiem izpētīja, kā mildronāts pasargā sirds muskuli no bojājumiem. Pierādīja, ka zāles pazemina karnitīna līmeni audos, kā rezultātā samazinās acilkarnitīna koncentrācija, kas savukārt ir marķieris kardiovaskulāro slimību riskam. «Jo lielākā koncentrācijā acilkarnitīni, jo lielāks risks, ka būs infarkts vai insults,» skaidro Dambrova. «Šobrīd mildronāts ir vienīgais zināmais medikaments, kas samazina karnitīna līmeni.»
Interesanti, ka karnitīnu, ko uzņemam ar gaļu, daudzi sportisti lieto papildus, gluži kā uztura bagātinātāju, jo tas paātrina vielmaiņu un palīdz taukus pārvērst enerģijā. «Bet, tā kā no karnitīna organismā veidojas kaitīgie acilkarnitīni, man šķiet jocīgi, ka sportisti ēd karnitīnu gramiem. Karnitīna ietekmi pašlaik pēta, bet es domāju, ka, lietojot karnitīnu lielos daudzumos, sportisti kaitē savai sirds veselībai un palielina insulta un infarkta risku,» saka Dambrova.
Bet par mildronātu pētniece secina – tās ir zāles, kas pārsvarā būtu lietojamas profilaktiski gadījumos, kad ir infarkta vai insulta risks un sirds mazspēja. «Mildronāta lietošana sakārto šūnas bioķīmiju. Ja kāds spēj to izmantot sportā, tad mildronātu droši vien var saukt par dopingu. Bet meldonijs nav klasiskais stimulants, kad viena tablete dod iespēju kaut ko stipri ātrāk un vairāk izdarīt,» saka Dambrova.
Tad kāpēc to lieto sportisti? Šo jautājumu Dambrova nevēlas komentēt. Sarunā var noprast, ka zinātnieci interesē zāļu iedarbība uz sirds veselību, taču viņa nevēlas tikt iesaistīta diskusijās par sporta dopingu.
Atturību var saprast – zinātniece darbojas institūtā, kura vadītājs Ivars Kalviņš tiek dēvēts par mildronāta tēvu un šīs zāles aizvadītajos gados aktīvi virzītas tirgū tieši kā sportistiem un citiem lielām slodzēm pakļautiem cilvēkiem domāts preparāts. Tāpēc daudzi Krievijas, Ukrainas, Baltkrievijas un arī Latvijas sportisti lietoja mildronātu līdz pat tā iekļaušanai dopinga sarakstā pērnā gada sākumā. Un tas nesa peļņu zāļu ražotājiem un arī autoriem.
Iesaka pret pārslodzēm
«Vielu, ko uzsintezēju, sauc, tūlīt jūs noģībsit, 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnija) propionāta dihidrāts,» intervijā Ir skaidro par mildronāta tēvu dēvētais Ivars Kalviņš, kurš jau 1976. gadā patentēja jeb ieguva PSRS autortiesību apliecību izgudrojumam, ko vēlāk nosauca par mildronātu. «Uzsintezēju šo vielu un devu biologiem, mediķiem, lai viņi paskatās, kā tā darbosies organismā. Es biju tikai idejiskais tēvs un uzdevumu devējs. Boriss Simhovičs bija viens no maniem kolēģiem, kurš pierādīja to, ko es biju paredzējis teorētiski,» Kalviņš stāsta zāļu vēsturi.
Pēc viņa teiktā, jaunā viela PSRS izpētīta gan priekšklīniskos, gan klīniskos pētījumos un 1984. gadā reģistrēts kā medikaments fizisko darba spēju uzlabošanai un stresa izraisītu sirds šūnu bojājumu novēršanai. «Vajadzēja zāļu nosaukumu, un, tā kā tās ir maigas iedarbības, pirmajai daļai izmantoju angļu vārdu mild, bet otrajā daļā izmantoju burtus, kas ir darbīgās vielas nosaukumā. Tā sanāca mildronāts, un arī šo nosaukumu aizsargāju ar tirdzniecības markas zīmi,» atceras Kalviņš.
Zinot, ka patenta darbība beigsies pēc 20 gadiem un tad mildronātu varēs ražot ikviens, viņš kopā ar citiem Organiskās sintēzes institūta zinātniekiem sintezēja un patentēja daudzas mildronātam līdzīgās vielas, to iegūšanas veidus un izmantojumus. Mildronātu no pakaļdarinājumiem pasargāja kopumā 28 patenti, kas visi beidzās laika posmā līdz 2006. gadam.
Kalviņš atklāj – vēl PSRS zinātniskajos institūtos bija izpētīts, ka mildronāts situācijās, kad lielas slodzes dēļ organismam sāk trūkt skābekļa, veicina cukuru izmantošanu enerģijas ražošanā. «Mildronāta ietekmē var mazliet ietaupīt skābekli, un šūna, kaut skābekļa trūkuma dēļ vairs īsti labi nefunkcionē, tomēr bojā neiet. Tāpēc arī bija doma dot mildronātu tiem, kuriem ir baismīga pārslodze: sportistiem un karavīriem,» stāsta Kalviņš.
Latvijas Olimpiskās vienības ārste Līga Cīrule atceras, ka 2003. gadā profesors Kalviņš ieradies pie vienības sporta ārstiem ar lekciju. «Viņš piedāvāja sportistiem treniņu laikā lietot mildronātu, bet nedēļu pirms sacensībām pārtraukt, lai tad uzņemtu karnitīnu, kas palīdz no taukiem veidoties enerģijai,» stāsta Cīrule. «Bija sportisti, kas to izmēģināja un tāpēc jutās labāk.»
Kalviņš gan Ir intervijā saka – neatceras, ka būtu uzstājies ar lekciju tieši sporta ārstiem, un tagad iesaka nekādā gadījumā nelietot vienlaikus karnitīnu un mildronātu.
Tomēr faktu, ka mildronāts ieteikts sportistiem, apstiprina arī topošais sporta zinātnieks Valters Āboliņš, kurš stāsta – 2012. gadā Baltijas Sporta konferencē uzstājusies Organiskās sintēzes institūta pētniece Maija Dzintare ar ziņojumu, kurā apgalvots, ka meldonijs paaugstina sportistu izturības īpašības un aerobās spējas.
Kalviņš gan joprojām uzskata, ka mildronāts nav atzīstams par dopingu. «Mildronāts palīdz pārslēgties no taukskābju dedzināšanas uz cukura dedzināšanu. Bet enerģijas no tā vairāk nerodas. Lietojot mildronātu, vēl vairāk enerģijas cilvēka organisms saražot nevar. Līdz ar to nekāda dopinga nav, bet aizsardzība pret bojājumiem – ir,» saka Kalviņš.
Dambrova apstiprina, ka sportisti, tāpat kā visi pārējie, var lietot mildronātu tikai profilaktiski: «Ja ir skābekļa bads, un tas var būt gan fizisko pārslodžu, gan infarkta gadījumā, ar mildronāta palīdzību sirds šūnas tiek ievērojami aizsargātas. Mildronāts paātrina glikozes uzņemšanu un oksidēšanu.»
Līga Cīrule sporta medicīnā strādā kopš 2002. gada, un, cik vien atceras, vienmēr šejienes ārsti sportistiem, kuriem ir smags treniņu plāns un vajadzīga liela izturība, ieteikuši mildronātu. To plaši lietojuši arī krievu, ukraiņu, baltkrievu sportisti, lai lielas slodzes apstākļos samazinātu infarkta risku. «Acīmredzamus uzlabojumus ne sportistu veselībā, ne rezultātos pēc mildronāta lietošanas neredzējām, bet sliktāk arī nekļuva, un tas ir viens no rādītājiem,» saka Cīrule.
Arī tagad dažiem sportistiem, redzot kardiogrammas rezultātus, viņa gribētu ieteikt mildronātu, bet nevar. Tas, gluži kā citi, arī Eiropas Savienībā ražoti medikamenti sirds muskuļa aizsardzībai, ir starptautiskās Antidopinga aģentūras aizliegts. Kāpēc? Cīrule nezina atbildi. «Mums bieži ir jautājumi, kāpēc kāda viela atkal ir aizliegta.
Globāli Pasaules Antidopinga aģentūra laikam vēlas panākt, lai sportisti vispār neko nelieto, ēd tikai gaļu un makaronus. Aizliegto vielu saraksts ar katru gadu kļūst aizvien garāks.»
Aģentūra: tas ir dopings!
Pasaules Antidopinga aģentūras veidotajā aizliegto vielu sarakstā mildronātu iekļāva no 2016. gada 1. janvāra. Tas nenotika pēkšņi – jau kopš 2014. gada aģentūra monitorējusi tā lietojamību, jo radušās aizdomas, ka preparāts tiek izmantots izturības sporta veidos, lai paaugstinātu sportiskos rezultātus.
2015. gada jūnijā Eiropas spēlēs Baku nolemts pārbaudīt, cik populārs ir meldonijs. Tikai divas no 50 nacionālajām olimpiskajām komitejām deklarēja, ka spēļu laikā sportisti to lieto, bet sešu valstu sportisti ziņoja, ka lietojuši meldoniju pirms spēlēm. No testētajiem 662 sportistiem tikai 23 urīna paraugos tika atrastas meldonija pēdas, bet šo 23 vidū 13 bija sacensību uzvarētāji (spēlēs tika sadalīti 253 medaļu komplekti). Kopumā, analizējot spēļu un arī pirms spēļu laikā ņemtās analīzes, konstatēja – 8,7% sportistu lietojuši meldoniju. Visa 2015. gada laikā nejaušas atlases kārtībā pārbaudot 8300 urīna analīžu paraugus, ko sportisti nodod dopinga kontrolei, meldonijs atklāts 182 reizes jeb 2,2% gadījumu.
Šie dati apstiprināja aģentūras aizdomas, ka meldonijs ir pietiekami izplatīts sportistu vidū. Secināts – ja meldoniju uzņem no 0,25 līdz 1 gramam divas reizes dienā 2-3 nedēļu treniņu laikā un 10-14 dienas pirms sacensībām, tas uzlabo sportistu izturību, atvieglo atgūšanos pēc slodzes un uzlabo centrālo nervu sistēmu. Turklāt meldonijs organismā saglabājas ilgi – 72 stundas, ja uzņemta viena tablete, un līdz pat vairākiem mēnešiem, ja lietots regulāri un ilgstoši.
2015. gada 30. septembrī aģentūra publicēja aizliegto vielu sarakstu 2016. gadam, tātad jau trīs mēnešus pirms aizlieguma stāšanās spēkā sportisti par to zināja. Iespējams, daudzi nepievērsa uzmanību tam, ka viņiem zināmā mildronāta starptautiskais nosaukums ir meldonijs, un turpināja preparātu lietot, līdz 2016. gada martā izcēlās skandāls ar Šarapovu. Tad atklājās, ka 2016. gada pirmo trīs mēnešu laikā meldonija lietošanā pieķerto sportistu skaits sasniedza 100. Savu viedokli par to, ka meldonijs ir šķērslis godīgam sportam, aģentūra nemainīja un iekļāva to arī šī gada aizliegto vielu sarakstā.
Pasaules Antidopinga aģentūras preses dienests nesniedz tiešu atbildi uz Ir jautājumu, vai ir iespējams, ka meldoniju izņem no aizliegto vielu saraksta, tikai atgādina – ir nopietni iemesli, kāpēc šī viela aizliegta gan sacensībās, gan ārpus tām. Valsts sporta medicīnas centra Antidopinga nodaļas eksperte Vieda Lūsa secina, ka tātad aģentūrai ir zinātniski pierādījumi, ka vielai ir potenciāls uzlabot vai tā uzlabo sporta rezultātus.
Latvijas Sporta pedagoģijas akadēmijas doktorantūras students Valters Āboliņš gan precizē – pierādījumu tam, ka meldonijs tiešām uzlabo sportisko rezultātu, nav. Taču, ja Pasaules Antidopinga aģentūrai būtu tiešos pētījumos jāpierāda visu aizdomīgo vielu ietekme uz sportiskajiem rezultātiem, tad ierobežotā budžeta un laika limita dēļ būtu ļoti grūti iekļaut dopinga vielu sarakstā jaunu vielu. Tāpēc ir atļauts sarakstu papildināt arī gadījumos, ja ir pamatotas aizdomas, un meldonija plašā izmantošana jauniem, stipriem un veseliem sportistiem tādas rada. «Tā kā meldonijs ir zāles nopietnu sirds un asinsrites slimību ārstēšanai, neredzu iemeslu, kāpēc sportistam būtu šāda viela jālieto,» saka Valters Āboliņš. Tāpēc viņš uzsver – nav jautājuma, vai mildronāts ir vai nav dopings. Ir!
Gatavo jaunu mildronātu
Tikmēr farmācijas uzņēmums Grindeks ir centies Pasaules Antidopinga aģentūru pārliecināt, ka šīm zālēm nav vietas aizliegtajā sarakstā. Uzņēmuma valdes priekšsēdētājs Juris Bundulis apliecina, ka ticies ar aģentūras zinātnisko direktoru Oliveru Rabinu. Pēc Bunduļa vārdiem, vienojušies par sadarbību. Vairāk nekas neesot atklājams – konfidenciāla informācija.
No 1984. līdz pat 2006. gadam Grindeks bija mildronāta vienīgais ražotājs, kopš 2002. gada – visu patentu vienīgais īpašnieks. Licences līgumi paredzēja, ka Grindeks septiņiem mildronāta izgudrotājiem (četriem Krievijas un trim Latvijas zinātniekiem Ivaram Kalviņam, Edmundam Lukēvičam un Anatolijam Birmanim) līdz licences beigām 2006. gadā maksā autoratlīdzības. «Institūts saņēma savu daļu autoratlīdzības, autori – savu daļu. Cik lielas, nepateikšu, jo vieni patenti sākās, citi – beidzās,» Kalviņš atsakās precizēt summas.
Zinātniekiem arī pienācās noteikta procentuāla daļa no mildronāta apgrozījuma, tātad viņi bija ieinteresēti lielākos pārdošanas apjomos, bet saņemtās naudas daudzumu ne Grindeks, ne izgudrotāji neatklāj. Kalviņš vairākus gadus bija arī viens no Grindeks mazajiem akcionāriem. «Bet dividendes jau nebija maksātas. Es savas akcijas, man bija kādi 0,2%, pārdevu,» saka Kalviņš. 2012. gadā viņam bija 0,18% jeb aptuveni 18 tūkstoši akciju, kas pēc tā laika biržas cenas maksāja apmēram 80 tūkstošus eiro. «Pašlaik man nav nekāda finansiāla labuma no mildronāta tirdzniecības apjomiem. Tikai viens labums – ja Grindeks pelna naudu, mums [Organiskās sintēzes institūtā] ir cerība saņemt pasūtījumus zāļu izstrādē,» saka Kalviņš.
2006. gadā mildronāts kļuva par patentbrīvo jeb ģenērisko medikamentu, ko var ražot visi. Pēc Grindeka stāstītā, pašlaik Krievijā meldonija preparātus ražo sešās ražotnēs, Ukrainā – vienpadsmit. «Tur mums ir vissīvākā konkurence,» saka Bundulis. Kopš 1999. gada mildronāta 250 mg tablešu iepakojums ir nopērkams bez receptes un tas ir viens no populārākajiem un labāk pārdotajiem Grindeka produktiem. Lielāko īpatsvaru no kopējā uzņēmuma apgrozījuma tas veidoja 2010. gadā, sasniedzot nedaudz virs 60%. Pēc pagājušā gada notikumiem tā īpatsvars citu Grindeka pārdoto medikamentu vidū samazinājies līdz 30%.
Par to gan Grindeks īpaši nebēdā, jo uzņēmumam kā Organiskās sintēzes institūta pētījumu līdzfinansētājam jau pieder patents jaunai institūtā radītai, mildronātam līdzīgai vielai. Kā skaidro Dambrova, pētot mildronātu, zinātnieki sapratuši tā darbības mehānismus organismā un līdz ar to varējuši sintezēt jaunu molekulu, kas sirds šūnas pasargā vēl efektīvāk par mildronātu. Pēc Bunduļa stāstītā, pašlaik pabeigti visi priekšklīniskie un sākti klīniskie pētījumi. Tirgū jaunās zāles varētu parādīties drīz pēc 2020. gada.
* Pharmacological effects of meldonium: biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity
A/s Grindeks finanšu rādītāji (eiro)
Dati: Lursoft
