Kā apturēt vecuma slimības

Līdz šim uzskatīja, ka Pārkinsona un Alcheimera slimības ir neapturamas un neārstējamas. Taču Latvijas Universitātes Medicīnas fakultātes Farmakoloģijas katedras pētnieki atklājuši pilnīgi jaunus veidus, kas dod cerību nobremzēt šīs slimības jau agrīnā stadijā

Neārstējamas. Pagājuši vairāk nekā 100 gadu, kopš angļu ķirurgs Džeimss Pārkinsons pirmo reizi aprakstīja slimību ar izteiktiem kustību traucējumiem un vācu psihiatrs Aloizs Alcheimers ziņoja par atmiņas zudumu un agresivitāti kādai sievietei, taču šīs atklājēju vārdā nosauktās slimības joprojām uzskata par neizārstējamām. Tās dēvē par progresējošām neirodeģeneratīvām kaitēm, jo neatgriezeniski bojā iet smadzeņu nervu šūnas. Tas izjauc šūnu mijiedarbību un noved pie smagām sekām — kustību un kognitīvajiem, it īpaši atmiņas, traucējumiem. Līdz pat demencei.

Gan ar Pārkinsona, gan Alcheimera slimību visbiežāk slimo seniori virs 60—65 gadiem. Kā saka farmakoloģe, Latvijas Universitātes profesore Vija Zaiga Kluša, vēl 90. gados pētīt veco ļaužu slimības zinātnē «nebija modē». Taču pasaulē palielinās iedzīvotāju vidējais dzīves ilgums, piemēram, Eiropas Savienībā piektdaļa iedzīvotāju ir vecāki par 65 gadiem. Likumsakarīgi, ka arvien vairāk cilvēku sirgst ar šīm kaitēm, un tas būtiski mainījis zinātnieku attieksmi. Mentālās veselības problēmas un to risinājumi kļuvuši par neirozinātņu prioritāriem virzieniem.

Arī Latvijas Universitātes (LU) Medicīnas fakultātes zinātnieku Karīnas Narbutes, Vladimira Piļipenko, Jolantas Pupures un Vijas Zaigas Klušas pētījumus par jaunu veidu, kā saglabāt šūnas Pārkinsona slimības gadījumā, Latvijas Zinātņu akadēmija atzinusi par vienu no nozīmīgākajiem pēdējā gada sasniegumiem Latvijas zinātnē. Zinātniskais raksts par šiem pētījumiem publicēts prestižā akadēmiskā žurnālā Stem Cells Translation Medicine, un tā galvenā autore Karīna Narbute ir saņēmusi 2020. gada balvu kā jaunā zinātniece. 

Narbute kopā ar Piļipenko ir arī pētījusi, kā var apturēt agrīnos Alcheimera slimības patoloģiskos procesus smadzenēs. 

Vai tas dod mums cerību, ka reiz parkinsonisms un Alcheimera slimība būs ārstējami? 

Fascinējošās smadzenes

Karīna un Vladimirs profesores Vijas Zaigas Klušas vadībā ir strādājuši pie daudziem zinātniskajiem pētījumiem. «Mums bija izveidojies rituāls katru rītu ieiet profesores kabinetā un parunāties par filozofiju, vēsturi. Viņa pastāstīja, uz kādiem operas iestudējumiem bijusi. Tad apspriedām arī publicētos zinātniskos rakstus, un sarunās nereti dzima idejas,» atceras Karīna. 

Klušai ir milzum daudz balvu par pētījumiem farmakoloģijā, 2010. gadā viņa saņēma arī LU gada balvu par zinātniskās skolas izveidi. «22 gadus strādāju universitātē, pirms tam 34 — Latvijas Organiskās sintēzes institūtā, kur tika likti pamati smadzeņu procesu regulācijas pētījumiem. Bet, jo vairāk pētīju smadzenes, jo mazāk es tās sapratu. Kā šūnas smadzenēs darbojas — tas ir kaut kas fascinējošs,» stāsta Kluša. Tikai šogad, sasniedzot 80 gadu vecumu, viņa aizgājusi no Farmakoloģijas katedras vadītājas darba. «Smadzenēs ir tik daudz neizpētīta, tās ir tik interesantas, ka es varētu vēl 200 gadus dzīvot un pētīt. Es jau studentiem esmu teikusi — ja Dievs to visu ir izdomājis, tad viņš ir bijis tāds zinātnieks, kam mēs līdzi netiekam.» 

Savu aizrautību Kluša nodevusi jaunajiem zinātniekiem Karīnai un Vladimiram, un viņiem ir izdevies iespīdināt gaismu joprojām diezgan tumšajā zinātnes telpā par neirodeģeneratīvajām slimībām. «Esmu iztēlojies dažādus scenārijus un secinājis, ka, saslimstot, piemēram, ar vēzi vai insultu, cilvēks tomēr līdz pat savai nāvei paliek viņš pats. Bet, ja ir Alcheimera slimība, eksistē tikai ķermenis, bet apziņa izdziest. Tas mani biedē un motivē pētīt slimības darbības mehānismu,» stāsta Vladimirs. 

Meklējot jaunas stratēģijas, kā ārstēt neirodeģeneratīvās slimības, LU zinātnieki ķērās pie netradicionālām vielām, kuras līdz šim nav pārbaudītas. Tādas ir ekstracelulārās vezikulas, kas, lai gan atklātas jau pirms gadiem 30, joprojām ir zinātnes terra incognita. Jautājums, vai no cilmes šūnām iegūtās vezikulas spēj apturēt agrīnos patoloģiskos procesus Pārkinsona slimības gadījumā, kļuva par Karīnas disertācijas tēmu. 

Nervu šūnas atjaunojas!

Tiek lēsts, ka ar Pārkinsona slimību sirgst ap 10 miljoniem pasaules iedzīvotāju. Tā ir otrā biežākā neirodeģeneratīvā slimība pēc Alcheimera slimības un izpaužas kā deģeneratīvi procesi centrālajā nervu sistēmā, it īpaši smadzeņu kodolu nervu šūnās, kurās lielā vairumā izdalās neirotransmiters dopamīns. Rodoties dopamīna deficītam, cilvēkam parādās trīce un muskuļu stīvums, kas rada grūtības ēst, runāt un staigāt. Rodas arī kognitīvās un uzvedības problēmas, kas var izpausties kopā ar depresiju, trauksmi vai apātiju. 

Jautāta, kas izraisa šūnu bojāeju, profesore Kluša paskaidro — jau pirms smago simptomu parādīšanās smadzenēs rodas iekaisums. 

Kluša stāsta, ka doma par ekstracelulāro vezikulu spējām novērst Pārkinsona slimības simptomus radās, kādā konferencē tiekoties ar kolēģiem no Viļņas Inovatīvās medicīnas centra. Viņi stāstīja par vezikulu spēju novērst iekaisumu. «Noskaidrojām, ka mēs mākam modelēt neirodeģeneratīvās slimības in vivo jeb dzīvos organismos, tāpēc drīz vien sākām kopējus pētījumus,» stāsta profesore. 

Karīna paskaidro, ka vezikulas ir mazi nanometros mērami pūslīši, kas izdalās no šūnām un satur visu to pašu, ko šūnas: vairāk nekā 44 tūkstošus dažādu proteīnu, lipīdus, RNS. «Mūs ieintriģēja vezikulu saturs un iespējas, tāpēc nodomājām — kāpēc tās nepamēģināt izmantot terapijai?» saka Karīna.

Lietuviešu kolēģi vezikulas iegūst no cilmes šūnām, kas savukārt izolētas no bērnu piena zobu mīkstajiem audiem. Svarīgākais esot tas, ka šīm šūnām piemīt neirogēnas īpašības. Jau pierādīts, ka ekstracelulārās vezikulas piedalās gan šūnu atjaunošanā, gan starpšūnu komunikācijā. «Ar ekstracelulāro vezikulu palīdzību viena šūna otrai var aiznest informāciju — tās it kā sarunājas. Piemēram, audzēja gadījumā šīs ekstracelulārās vezikulas veicina angioģenēzi jeb asinsvadu veidošanos,» skaidro Karīna. 

Līdz šim vislielāko zinātnieku interesi vezikulas bija izpelnījušās kā zāļu nesējvielas, jo šie pūslīši viegli šķērso asins-smadzeņu barjeru,» saka Karīna un paskaidro, ka «smadzenes nelaiž cauri kuru katru vielu.» Līdzšinējo pētījumu datos nekas nenorāda uz to, ka, nokļūstot smadzenēs, tās atstātu kādu negatīvu ietekmi. Karīna un Vladimirs arī paši par to pārliecinājās — iezīmēja vezikulas ar fluorescējošu krāsu un iepilināja laboratorijas žurku nāsīs (tas ir vielu ievadīšanas veids, kas dzīvniekam nerada stresu), no kurienes tās viegli sasniedz smadzenes. «Mēs redzējām, ka tās ļoti smuki stundas laikā cirkulē cauri visām smadzenēm, bet pēc trim stundām tās vairs nav sastopamas. Tas nozīmē, ka mums vairs nebūs jāuztraucas, kur tās paliek,» stāsta Karīna. Un piebilst: «Tas, starp citu, nav atbildēts jautājums, kur tās paliek.»

Pētījumam izmantoja pilnīgi veselus dzīvniekus, kuriem smadzenēs mākslīgi izraisīja tādus pašus funkciju traucējumus, kādi ir cilvēkiem parkinsonisma gadījumā. Zinātnieki vezikulu devas ievadīja 15 dienas. 

Novērojot dzīvniekus, Karīna un Vladimirs īpašu uzmanību pievērsa kustīgumam jeb motorās sistēmas izmaiņām. Mērījumu precizitātei viņi izmantoja speciālu iekārtu CatWalk XT, kas precīzi nomēra gaitas stabilitāti, ātrumu, atbalstīšanās laiku uz katras ķepas, nosaka, vai līdzsvara noturēšanai netiek izmantota, piemēram, aste vai vēders. 

«Ļoti drīz pēc tam, kad sākām ievadīt vezikulas, modeļdzīvnieku gaita kļuva pilnīgi normāla,» stāsta Karīna. «Bet mums vajadzēja arī paskatīties smadzenēs, vai ir atjaunojušās šūnas, kas atbildīgas par kustību kontroli. Un redzējām, ka vezikulas atjauno neironus tajās struktūrās, kurās notiek dopamīna sintēze. Dzīvniekiem atkal bija stabilas kustības, normāla gaita, iekaisums smadzenēs samazinājās.» Turpinot pētījumus laboratorijā, Karīna un Vladimirs secināja, ka šī terapija dzīvniekiem uzlabojusi telpisko atmiņu. 

Vēl 20 dienas pēc tam, kad zinātnieki bija pārtraukuši dzīvniekiem dot ekstracelulārās vezikulas, atjaunotie neironi turpināja savu darbu. «Histoķīmiski atradām, ka bojātās šūnas ir atjaunojušās un darbojas kā jaunas. Ko tad vēl, ko vairāk? Gavilējām un lēcām gaisā!» atceras profesore Kluša. «Mēs sajūsmā, un citi arī sajūsmā.»

Taču jautājums — vai tas, kas notiek dzīvnieka smadzenēs, notiek arī cilvēka smadzenēs? «Es domāju, ka notiek. Žurku smadzenes atgādina cilvēku smadzenes gan pēc struktūras, gan pēc funkcijām,» atbild profesore Kluša un norāda, ka žurkas ir gudras un ātri mācās. Viņa piemin — ja no cilmes šūnām iegūto «pūslīšu» izmantojums Pārkinsona slimniekiem nonāks līdz klīniskiem pētījumiem, iespējams, tiks atklāts jauns ārstēšanas veids. Agrīnā slimības stadijā vezikulas spētu apstādināt slimības attīstību. 

Diabēta zāles pret Alcheimeru

Karīna un Vladimirs vēl ir pētījuši, vai Alcheimera slimības apturēšanai tās agrīnā stadijā palīdz medikaments metformīns, ko lieto diabēta ārstēšanai. 

Alcheimera slimība ir neirodeģeneratīva slimība, kas sākumā attīstās lēni un nemanāmi, taču 60—70% gadījumu tā ir demences cēlonis. Viens no populārākajiem agrīnajiem simptomiem ir grūtības atminēties nesenus notikumus. Attīstoties slimībai, kļūst aizvien grūtāk atcerēties vārdus, orientēties telpā, slimībai raksturīgas garastāvokļa svārstības, motivācijas trūkums, nevērība pret sevi un arī uzvedības traucējumi. Pēc aptuvenām aplēsēm, pasaulē ar šo slimību sirgst 50 miljoni cilvēku, visbiežāk vecumā pēc 65 gadiem. 90—95% gadījumu nav atrodams izskaidrojums, kāpēc cilvēks saslimis ar Alcheimera slimību. Zinātnieki tos sauc par sporādiskiem gadījumiem, un tieši šie gadījumi interesē Vladimiru, Karīnu un profesori Klušu. 

Metformīna smadzeņu pētījuma ideja profesorei Klušai radusies, kad viņa Zinātņu akadēmijā klausījusies endokrinologa profesora Valda Pīrāga lekciju par metformīnu, kas ir viens no vecākajiem, drošākajiem un labākajiem preparātiem diabēta ārstēšanai. Viņa prasījusi Pīrāgam, vai metformīns spēj nonākt smadzenēs. Jā, spējot gan. 

Un Klušai radusies doma: ja reiz Alcheimera slimību mēdz salīdzināt ar trešā tipa diabētu, jo arī šiem slimniekiem (līdz pat 40%) attīstās demence, būtu jāpapēta — varbūt metformīns palīdz nogādāt glikozi uz smadzenēm? «Diabēta dēļ smadzenēs ir izmainīta glikozes vielmaiņa,» paskaidro Vladimirs un stāsta, ka glikoze neironam un jebkurai šūnai vajadzīga, lai tā spētu ražot enerģiju. Un, ja glikozes daudzums smadzenēs ir izmainīts, tad visi procesi ir lēnāki, proti, tiek traucētas smadzeņu funkcijas un šūnu augšana.

«Paskatījāmies, vai nav šādu pētījumu par metformīna izmantošanu Alcheimera slimības ārstēšanā. Lai priekšā neaizsteigtos neviens, kam ir vairāk naudas, ātri ķērāmies pie pētījuma par glikozes līmeņa nozīmi Alcheimera slimības agrīnās stadijās,» atceras Kluša. 

Zinātnieki laboratorijas žurkām mākslīgi izraisīja glikozes disbalansu un citus bioķīmisko procesu traucējumus, kas radīja tādus pašus simptomus, kādi raksturīgi Alcheimera slimībai. Pirmie simptomi bija dezorientācija telpā un nevēlēšanās socializēties — žurkas izvēlējās būt vienatnē. 

Uzreiz pēc simptomu parādīšanās zinātnieki sāka žurkām ievadīt metformīnu. Zāles dotas trīs nedēļas, un strauji — jau divu nedēļu laikā — žurkām uzlabojusies gan telpiskā atmiņa, gan spēja mācīties jaunas lietas, gan vēlme socializēties ar iepriekš pazīstamiem un arī nepazīstamiem sugas brāļiem. 

«Bioķīmiski skatījāmies, vai metformīns velk smadzeņu šūnās iekšā glikozi. Jā! Tātad metformīns palīdz smadzeņu šūnām uzņemt glikozi un pabarot tās,» stāsta profesore Kluša. «Vēl jo vairāk, metformīns novērsa neiroiekaisumu» un normalizēja atmiņas veidošanos.

Par to, ka LU zinātnieku atklājums ir būtisks zinātnes pasaulē, liecina viņu pētījuma publicēšana žurnālā European Journal of Pharmacology. 

Taču ir vēl daudz neatbildētu jautājumu. Karīna un Vladimirs uzskaita: jāizpēta, kāpēc ir tāda metformīna iedarbība? Cik ilga tā ir? Kas notiek, ja pārtrauc lietot zāles? Kas notiek, kad metformīns smadzenēs sadalās — vai tas nevar izraisīt blaknes? «Mēs bijām pirmie, kas Alcheimera slimības modelī skatījāmies šo medikamentu. Tāpēc pētījumu turpināšanai vajag daudz līdzekļu: nauda, laiks, cilvēki,» saka Vladimirs. 

Pašlaik viņš pēcdoktorantūrā nodevies išēmiska insulta izpētei. Lai turpinātu pētījumu par metformīna izmantojumu Alcheimera slimības ārstēšanā, Vladimirs ir apņēmības pilns iegūt finansējumu darba turpināšanai. 

Savukārt Karīnai jāizdomā, kā turpināt pētījumus, lai pierādītu, ka ekstracelulārās vezikulas atjauno bojātās šūnas arī cilvēka smadzenēs. Viņas sapnis ir strādāt ar cilvēku smadzeņu audiem un izveidot mirušu cilvēku smadzeņu banku Latvijā, kādas ir daudzviet Eiropā un ASV. Diemžēl Baltijas valstīs šādas smadzeņu datu bankas nav. Karīna saka — būtu laimīga turpināt pētījumus par smadzenēm, jo tajās notiekošie procesi ir tik interesanti. «Naktīs nevaru mierīgi pagulēt,» viņa smiedamās atzīst. «Laboratorija man ir kā otrās mājas, Vladimirs man ir kā otrā ģimene. Pašam atrast atbildes uz zinātnei būtiskiem jautājumiem — man šķiet, ka nekā kolosālāka nav.». 

Kluša atceras, ka Latvijas Organiskās sintēzes institūta izveidotājs profesors Solomons Hillers mēdzis teikt, ka zinātnē ir vajadzīgas trakas idejas. Pēc profesores domām, jauno zinātnieku Karīnas un Vladimira eksperimenti to ir pierādījuši: «Bieži vien atklājas, ka tā dullā ideja nemaz tik dulla nav.»

Kā notika eksperiments? No maza bērna zoba uz smadzenēm

1. No cilmes šūnām, šajā gadījumā bērnu piena zobiem, izdalīja ekstracelulārās vezikulas — pavisam sīkus pūslīšus, kad spēj viegli šķērsot asins-smadzeņu barjeru.

2. Laboratorijas žurku smadzenēs mākslīgi izraisīja tādus pašus funkciju traucējumus, kādi ir cilvēkiem Pārkinsona slimības gadījumā, — kustību un atmiņas traucējumus.

3. Vezikulas iepilināja laboratorijas žurku nāsīs, no kurienes tās viegli var sasniegt smadzenes.

4. Samazinājās mākslīgi radītais iekaisums smadzenēs, un dzīvnieku kustības atkal kļuva pilnīgi normālas.

5. Vēl 20 dienas pēc tam, kad zinātnieki bija pārtraukuši dot dzīvniekiem vezikulas, atjaunotie smadzeņu neironi turpināja savu darbu.

Publikācija sagatavota ar Accenture finansiālu atbalstu